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點 標 題 下 藍 字 關 注 中 醫 館 第 一 新 媒 體 ■來源丨知乎 開篇先定基調：文章的結論方式有重大邏輯漏洞。對於這個結論，需要理性分析看待，並且需要一定的專業背景知識，否則極易被誤導。 再次強調，我講的是文章得出結論的方式，而並不是給馬兜鈴酸洗地，馬兜鈴酸的毒性和致癌作用早就是公認的了。 昨晚老闆在實驗室群里轉發了丁香園關於這篇文章的推送，現在我在實驗室，拿到了原文正在讀，注意到這篇文章的online時間是10月18號，僅僅三天知乎上就出現了針對它的提問，話說一篇科研文章的研究結果傳播的如此迅速，看來必定是引起轟動了。 丁香園的推送我也看了，為了淺顯易懂，還是做成了科普的形式，然而我作為一個藥理狗，如果還停留在這個層面，那恐怕是沒有專業素養的體現。那我就來根據文章內容做個分析好了。 這篇文章可以分為兩個部分： 一、對文章結論的認識 文章的最主要結論其實就兩條： 1、馬兜鈴酸能夠引起基因突變的特徵是確定的； 2、通過對肝癌樣本的全基因組測序分析，發現台灣的98例肝癌患者的病理樣本中，有78%具有馬兜鈴酸誘導基因突變的特徵，大陸的89例肝癌樣本中，有47%具有相關特徵。 然後我就很好奇，馬兜鈴酸誘導基因突變的特徵是怎麼來的，這種特徵在文章中被描述為高比例的A:T＞T:A突變（此團隊對於這種突變的表述有兩種，包括A:T > T:A mutations，以及A:T to T:A transversions，在此均使用這一種表述方法），這個結論是在先前的研究中，此團隊成員通過測序馬兜鈴酸處理的體外培養細胞得來的。 那麼一一對應的，有兩個問題就不得不提出來： 1、我看了文章的Method部分，患者對於馬兜鈴酸的暴露是如何界定的，這篇文章完全沒有提及。 在Method中有一句話講的是，這個實驗是一個回顧性的實驗，因為在實驗開始之前，沒人知道這些肝細胞癌的患者到底有沒有表現出馬兜鈴酸致突變的特徵。而文章的Results部分的行文邏輯就是，檢測出高比例的A:T＞T:A突變，即認為是馬兜鈴酸致突變的結果（文章中表述為AA mutational signature）。換句話說，這篇文章是建立在他們團隊已有研究基礎上的，即暗含的一個邏輯就是：腫瘤組織中高比例的A:T＞T:A突變必然是馬兜鈴酸暴露的結果。 2、關於馬兜鈴酸誘導基因突變的特徵，此篇研究並沒有進行證明，而是引用的相關文獻。 我查閱了它提供的引文，提供這個結論所引用的三篇文獻，全都是他們同一個團隊的研究成果，包括Sci Transl Med. 2013 Aug 7;5(197):197ra101.， Sci Transl Med. 2013 Aug 7;5(197):197ra102. ，Genome Med. 2015 Apr 28;7(1):38. 。一個一個來看： Sci Transl Med. 2013 Aug 7;5(197):197ra101.這篇文章用馬兜鈴酸刺激人HK2細胞並且測序，發現了明顯的A:T到T:A的基因突變，而此模型為慢性模型，HK2細胞用濃度10 μM（按照文章說法為亞毒性非致死劑量）的馬兜鈴酸處理了6個月之久。而更具代表性的體內實驗，卻只在C57小鼠上做了50mg/kg的腎急性毒性試驗，至於在體內模型上有沒有馬兜鈴酸導致的突變特徵，這篇文章沒有提及。 Sci Transl Med. 2013 Aug 7;5(197):197ra102.是一個臨床實驗，講的是19個能夠被證明確實暴露給馬兜鈴酸的患者，其尿路上皮癌的測序表明，72%的突變為A:T到T:A的基因突變，即馬兜鈴酸致突變的特徵。 Genome Med. 2015 Apr 28;7(1):38. 同樣是臨床實驗，對於兩名確定攝入馬兜鈴酸的膀胱癌患者病理組織進行測序，發現了明顯的A:T到T:A的基因突變。在此基礎上擴大了樣本研究。 且不說基於同樣結論的研究，居然發了好幾篇這種相關文章，換個癌症樣本又發了一篇，有灌水的嫌疑，這裡有兩個重大邏輯問題需要搞清楚： 1、2017年這篇關於馬兜鈴酸致肝癌的研究的最大的問題在於，是不是所有高比例的A:T＞T:A突變都可以認為是馬兜鈴酸造成的。 首先，作者自身承認此研究為回顧性研究，而文章的邏輯就是凡是檢測到這種特徵基因突變的情況都認為是馬兜鈴酸致癌症基因突變的特徵。在這種情況下，需要排除的是： 1.1 首先，是不是只有馬兜鈴酸致基因突變才有高比例的A:T＞T:A突變的特徵，而其他致突變物質或因素均無此特徵，如果不是，則具有此特徵的突變不能認為均由馬兜鈴酸導致。特別是臨床研究，患者取樣前的生活習慣以及所受的影響均無法控制，因此不能排除在此研究中高概率的高比例的A:T＞T:A突變的特徵，是拜其他致突變因素所賜。這個問題，此研究所引用的文獻並沒有回答。 1.2 其次，在亞洲，包括台灣和中國大陸的肝細胞癌患者中，高比例的A:T＞T:A突變的特徵遠高於歐美，是否與人種不同相關。即同樣是肝細胞癌，亞洲人的特徵本身就是高比例的A:T＞T:A突變而歐洲人不是這樣，這種情況還有很多，比如飲食結構不同等等，比如乙肝的廣泛傳播，這些因素，此篇研究並沒有排除。 2、第二個邏輯問題是，多大劑量的馬兜鈴酸攝入多長時間能夠導致這種突變特徵。 即高比例的A:T＞T:A突變的特徵作為馬兜鈴酸致突變特徵的條件問題。知乎鐵律之一，拋開劑量談毒性都是耍流氓，得出『高比例的A:T＞T:A突變的特徵是馬兜鈴酸致突變特徵』結論的研究文章，居然將HK2細胞在10 μM濃度的馬兜鈴酸里連續培養了6個月。 對於做藥理的我來說，10 μM的劑量是一個並不很低的劑量，而6個月的處理時間則是相當長的時間。也許藥物的致突變作用必須處理如此長的時間，但是換算到動物甚至人體來說，到底相當於每天攝入多少馬兜鈴酸，並且連續攝入多長時間，這個團隊的一系列文章均沒有涉及，甚至連動物的長毒都沒有做，僅僅做了急性毒性，而對於急性毒性的實驗，僅僅報道了毒性作用，卻沒有涉及致突變作用。 因此，還是同樣的問題，是不是所有高比例的A:T＞T:A突變均可以認為是馬兜鈴酸造成的，要下結論恐怕為時尚早。 我認為更大的可能性或許是正推可以反推不行，即，馬兜鈴酸可以造成癌組織高比例A:T＞T:A突變，而並非所有具有此特徵的突變均有馬兜鈴酸造成。 所以文章的結論有一定參考意義，但是並非完全嚴謹。 除此之外，還有一個重大的問題需要被考慮到，即取樣方式。 我真沒見過哪個臨床調查只逮着兩家醫院的樣本可勁兒的取，我已經看到相關的網頁，那些小編也都是標題黨，說『研究發現台灣近八成肝癌與馬兜鈴酸相關』，那麼高的比例，難不成寶島人民閒的沒事幹把馬兜鈴酸當飯吃？（請查看，人民網 -台灣頻道-【研究發現台灣近八成肝癌與馬兜鈴酸有關】一文）。 以上這部分內容完全是我閱讀文獻的相關結論之後根據研究內容提出的疑問和所做的討論，歡迎專業人士與我交流，如果我對文章內容理解有所偏差，也歡迎批評指正。 下面是這篇文章涉及的第二個方面。 二、如果結論屬實（當然我說了這個結論並不完全嚴謹，但是此處作退一步講），如何看待馬兜鈴酸的問題 ◆馬兜鈴酸 1、馬兜鈴酸就是具有這一系列特徵的天然化合物，它就在那裡，並沒有招誰惹誰，就好像冰毒，它就是甲基苯丙胺，一個化合物而已，怎麼用，產生什麼效果，是好是壞，全都是我們人類去決定的，並不是它本身的原罪。同時，也犯不着專門跟中藥掛上鈎，它就是它，一個物質，有一定的化學結構，以及藥理毒理作用。 2、馬兜鈴酸的問題不是一天兩天，至少它的腎毒性是早就發現了的，所以它有毒就是有毒，就算這篇研究的報道不嚴謹，也迴避不了這個問題。如果到最後真的表明它毒到無法利用，那就只有禁用這一個下場。 3、任何疾病的治療都有一個取捨，談一個化合物，或者藥物的毒性，都必須要與藥物治療的疾病，其自身的使用劑量和時間綜合考慮。比如抗癌藥物，所有抗癌藥物都會殺傷正常細胞，並且具有很強的免疫毒性，但是還是不得不去用，因為如果不用，病人會死亡的更快 ，這屬於兩害相權取其輕。比如馬兜鈴酸，雖然有致突變性，但是如果低劑量短時間用藥，可以解決一些疾病問題而其毒性還未發揮，對於一定範圍內的基因突變，人體自身具有修復功能，不至於造成嚴重後果，這種情況下，是不是能夠允許使用，還有待研究和取捨。 4、作為一個並不罕見的天然產物，其在中藥里的存在確實是不可迴避的問題。參照3，對於中藥的應用里，我其實是不相信比如我這輩子就喝了三副含馬兜鈴的中藥，每服藥里只有5g馬兜鈴，治好了某某病，然後會因此罹患各種癌症。對於含有馬兜鈴酸的中藥，是不是要全部禁用，或者是限制使用劑量，頻次，時限，還有待進一步規範。 5、藉此全盤否定中醫藥的，直接對話框右上角關閉窗口，我不與這種觀點理論。 I版權聲明 本文來源為知乎，作者/於貓，版權歸權利人所有。 · END · | 
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