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点 标 题 下 蓝 字 关 注 中 医 馆 第 一 新 媒 体 ■来源丨知乎 开篇先定基调：文章的结论方式有重大逻辑漏洞。对于这个结论，需要理性分析看待，并且需要一定的专业背景知识，否则极易被误导。 再次强调，我讲的是文章得出结论的方式，而并不是给马兜铃酸洗地，马兜铃酸的毒性和致癌作用早就是公认的了。 昨晚老板在实验室群里转发了丁香园关于这篇文章的推送，现在我在实验室，拿到了原文正在读，注意到这篇文章的online时间是10月18号，仅仅三天知乎上就出现了针对它的提问，话说一篇科研文章的研究结果传播的如此迅速，看来必定是引起轰动了。 丁香园的推送我也看了，为了浅显易懂，还是做成了科普的形式，然而我作为一个药理狗，如果还停留在这个层面，那恐怕是没有专业素养的体现。那我就来根据文章内容做个分析好了。 这篇文章可以分为两个部分： 一、对文章结论的认识 文章的最主要结论其实就两条： 1、马兜铃酸能够引起基因突变的特征是确定的； 2、通过对肝癌样本的全基因组测序分析，发现台湾的98例肝癌患者的病理样本中，有78%具有马兜铃酸诱导基因突变的特征，大陆的89例肝癌样本中，有47%具有相关特征。 然后我就很好奇，马兜铃酸诱导基因突变的特征是怎么来的，这种特征在文章中被描述为高比例的A:T＞T:A突变（此团队对于这种突变的表述有两种，包括A:T > T:A mutations，以及A:T to T:A transversions，在此均使用这一种表述方法），这个结论是在先前的研究中，此团队成员通过测序马兜铃酸处理的体外培养细胞得来的。 那么一一对应的，有两个问题就不得不提出来： 1、我看了文章的Method部分，患者对于马兜铃酸的暴露是如何界定的，这篇文章完全没有提及。 在Method中有一句话讲的是，这个实验是一个回顾性的实验，因为在实验开始之前，没人知道这些肝细胞癌的患者到底有没有表现出马兜铃酸致突变的特征。而文章的Results部分的行文逻辑就是，检测出高比例的A:T＞T:A突变，即认为是马兜铃酸致突变的结果（文章中表述为AA mutational signature）。换句话说，这篇文章是建立在他们团队已有研究基础上的，即暗含的一个逻辑就是：肿瘤组织中高比例的A:T＞T:A突变必然是马兜铃酸暴露的结果。 2、关于马兜铃酸诱导基因突变的特征，此篇研究并没有进行证明，而是引用的相关文献。 我查阅了它提供的引文，提供这个结论所引用的三篇文献，全都是他们同一个团队的研究成果，包括Sci Transl Med. 2013 Aug 7;5(197):197ra101.， Sci Transl Med. 2013 Aug 7;5(197):197ra102. ，Genome Med. 2015 Apr 28;7(1):38. 。一个一个来看： Sci Transl Med. 2013 Aug 7;5(197):197ra101.这篇文章用马兜铃酸刺激人HK2细胞并且测序，发现了明显的A:T到T:A的基因突变，而此模型为慢性模型，HK2细胞用浓度10 μM（按照文章说法为亚毒性非致死剂量）的马兜铃酸处理了6个月之久。而更具代表性的体内实验，却只在C57小鼠上做了50mg/kg的肾急性毒性试验，至于在体内模型上有没有马兜铃酸导致的突变特征，这篇文章没有提及。 Sci Transl Med. 2013 Aug 7;5(197):197ra102.是一个临床实验，讲的是19个能够被证明确实暴露给马兜铃酸的患者，其尿路上皮癌的测序表明，72%的突变为A:T到T:A的基因突变，即马兜铃酸致突变的特征。 Genome Med. 2015 Apr 28;7(1):38. 同样是临床实验，对于两名确定摄入马兜铃酸的膀胱癌患者病理组织进行测序，发现了明显的A:T到T:A的基因突变。在此基础上扩大了样本研究。 且不说基于同样结论的研究，居然发了好几篇这种相关文章，换个癌症样本又发了一篇，有灌水的嫌疑，这里有两个重大逻辑问题需要搞清楚： 1、2017年这篇关于马兜铃酸致肝癌的研究的最大的问题在于，是不是所有高比例的A:T＞T:A突变都可以认为是马兜铃酸造成的。 首先，作者自身承认此研究为回顾性研究，而文章的逻辑就是凡是检测到这种特征基因突变的情况都认为是马兜铃酸致癌症基因突变的特征。在这种情况下，需要排除的是： 1.1 首先，是不是只有马兜铃酸致基因突变才有高比例的A:T＞T:A突变的特征，而其他致突变物质或因素均无此特征，如果不是，则具有此特征的突变不能认为均由马兜铃酸导致。特别是临床研究，患者取样前的生活习惯以及所受的影响均无法控制，因此不能排除在此研究中高概率的高比例的A:T＞T:A突变的特征，是拜其他致突变因素所赐。这个问题，此研究所引用的文献并没有回答。 1.2 其次，在亚洲，包括台湾和中国大陆的肝细胞癌患者中，高比例的A:T＞T:A突变的特征远高于欧美，是否与人种不同相关。即同样是肝细胞癌，亚洲人的特征本身就是高比例的A:T＞T:A突变而欧洲人不是这样，这种情况还有很多，比如饮食结构不同等等，比如乙肝的广泛传播，这些因素，此篇研究并没有排除。 2、第二个逻辑问题是，多大剂量的马兜铃酸摄入多长时间能够导致这种突变特征。 即高比例的A:T＞T:A突变的特征作为马兜铃酸致突变特征的条件问题。知乎铁律之一，抛开剂量谈毒性都是耍流氓，得出『高比例的A:T＞T:A突变的特征是马兜铃酸致突变特征』结论的研究文章，居然将HK2细胞在10 μM浓度的马兜铃酸里连续培养了6个月。 对于做药理的我来说，10 μM的剂量是一个并不很低的剂量，而6个月的处理时间则是相当长的时间。也许药物的致突变作用必须处理如此长的时间，但是换算到动物甚至人体来说，到底相当于每天摄入多少马兜铃酸，并且连续摄入多长时间，这个团队的一系列文章均没有涉及，甚至连动物的长毒都没有做，仅仅做了急性毒性，而对于急性毒性的实验，仅仅报道了毒性作用，却没有涉及致突变作用。 因此，还是同样的问题，是不是所有高比例的A:T＞T:A突变均可以认为是马兜铃酸造成的，要下结论恐怕为时尚早。 我认为更大的可能性或许是正推可以反推不行，即，马兜铃酸可以造成癌组织高比例A:T＞T:A突变，而并非所有具有此特征的突变均有马兜铃酸造成。 所以文章的结论有一定参考意义，但是并非完全严谨。 除此之外，还有一个重大的问题需要被考虑到，即取样方式。 我真没见过哪个临床调查只逮着两家医院的样本可劲儿的取，我已经看到相关的网页，那些小编也都是标题党，说『研究发现台湾近八成肝癌与马兜铃酸相关』，那么高的比例，难不成宝岛人民闲的没事干把马兜铃酸当饭吃？（请查看，人民网 -台湾频道-〖研究发现台湾近八成肝癌与马兜铃酸有关〗一文）。 以上这部分内容完全是我阅读文献的相关结论之后根据研究内容提出的疑问和所做的讨论，欢迎专业人士与我交流，如果我对文章内容理解有所偏差，也欢迎批评指正。 下面是这篇文章涉及的第二个方面。 二、如果结论属实（当然我说了这个结论并不完全严谨，但是此处作退一步讲），如何看待马兜铃酸的问题 ◆马兜铃酸 1、马兜铃酸就是具有这一系列特征的天然化合物，它就在那里，并没有招谁惹谁，就好像冰毒，它就是甲基苯丙胺，一个化合物而已，怎么用，产生什么效果，是好是坏，全都是我们人类去决定的，并不是它本身的原罪。同时，也犯不着专门跟中药挂上钩，它就是它，一个物质，有一定的化学结构，以及药理毒理作用。 2、马兜铃酸的问题不是一天两天，至少它的肾毒性是早就发现了的，所以它有毒就是有毒，就算这篇研究的报道不严谨，也回避不了这个问题。如果到最后真的表明它毒到无法利用，那就只有禁用这一个下场。 3、任何疾病的治疗都有一个取舍，谈一个化合物，或者药物的毒性，都必须要与药物治疗的疾病，其自身的使用剂量和时间综合考虑。比如抗癌药物，所有抗癌药物都会杀伤正常细胞，并且具有很强的免疫毒性，但是还是不得不去用，因为如果不用，病人会死亡的更快 ，这属于两害相权取其轻。比如马兜铃酸，虽然有致突变性，但是如果低剂量短时间用药，可以解决一些疾病问题而其毒性还未发挥，对于一定范围内的基因突变，人体自身具有修复功能，不至于造成严重后果，这种情况下，是不是能够允许使用，还有待研究和取舍。 4、作为一个并不罕见的天然产物，其在中药里的存在确实是不可回避的问题。参照3，对于中药的应用里，我其实是不相信比如我这辈子就喝了三副含马兜铃的中药，每服药里只有5g马兜铃，治好了某某病，然后会因此罹患各种癌症。对于含有马兜铃酸的中药，是不是要全部禁用，或者是限制使用剂量，频次，时限，还有待进一步规范。 5、借此全盘否定中医药的，直接对话框右上角关闭窗口，我不与这种观点理论。 I版权声明 本文来源为知乎，作者/于猫，版权归权利人所有。 · END · | 
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