方藥量效關係研究方法體系建立

自古中醫『不傳之秘』在藥量，古時師徒口傳心授，亦有『傳方不傳量』之說。2009年起，仝小林率領『以量－效關係為主的經典名方相關基礎研究』團隊，經過５年努力，找到了揭示中醫『不傳之秘』的鑰匙，實現了量效關係基礎研究為臨床用量服務的目標—— 

    中醫治病的巧處在方藥的用量上，自古就有方藥『量是不傳之秘』之說，所謂『傳方不傳量』，而事實上，不是不傳，是難傳。

    中醫藥的優勢在療效，療效的發揮在方藥，當中醫辨證論治組成方藥後，各藥味劑量和整方用量是影響其療效發揮的關鍵因素。清代名醫王清任說：『藥味要緊，分量更要緊。』說明先人對方藥存在量效關係已有深刻的認識。但時至今日，方藥的量效關係卻一直散落在古籍文獻中，作為經驗停留在醫生的腦海里，較少有現代科學證據或用科學數據解釋。

    究其原因，有兩大方面：一是宏觀層面，方藥不像化學藥物那樣，方藥量效關係概念模糊，原理不清晰，方法不成熟，實驗研究與臨床脫節，研究結果難以為臨床服務。二是微觀層面，在『量』的表徵方面，方藥在組成藥味量和成分數量及用量上比化藥複雜，加之有處方量、服用量和吸收入血的成分量等不同層面的『量』，用什麼來表徵是一個問題；在『效』的表徵方面則更為複雜，如方藥多是多靶點、多途徑、多次給藥後累計引起多種生理生化指標改變的綜合效應，如何處理以表徵這種多維綜合的『效』有待研究；此外，還有在臨床實際中處方藥味變量的『效』等，致使方藥量效關係研究困難重重，至今沒有成熟的研究方法，尤其是缺乏符合方藥多維量和多維效特點的量效關係處理方法，這也是方藥量效關係研究方法需要解決的技術瓶頸問題。

    2009年，在國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）支持下，成立了以仝小林為首席科學家率領的『以量－效關係為主的經典名方相關基礎研究』的研究團隊。經過５年努力，找到了揭示中醫『不傳之秘』的鑰匙，建立了方藥量效關係研究方法體系，為揭開方藥用量之秘奠定了基礎，實現了量效關係基礎研究為臨床用量服務的目標。

    基於生理生化指標的方藥量效關係研究方法

    該方法是基於科學工作者常採用的中藥藥理學方法。

    研究發現，由於方藥量效關係整方量效受到作用靶點和效應指標的影響，對於作用靶點簡單的方藥量效關係多表現為經典的S形曲線，可以以此確定方藥的適宜用量範圍；而作用靶點複雜的方藥量效關係則表現為複雜的量效曲線，如凹線形、多波折形等，則難以確定其適宜的用量範圍。因此，該方法對於整體調節的多數方藥量效關係研究來說具有一定的局限性，而這一局限性恰可根據不同表現形式的量效曲線來評價動物模型及效應指標與方藥作用方式的相關性。

    基於變量重要性投影分析的方藥量效關係研究方法

    目前，在中藥量效關係研究領域所採用的計算或模擬方法大多是借鑑化學藥的研究方法，適用於單成分、單靶點、影響因素簡單的情況，在應用到作用複雜的中藥研究時，經常會出現難以解釋或無法擬合等各種問題。因此，至今沒有符合中藥量效關係特點的處理方法。

    項目組創新性地整合運用經濟學、數學和藥學領域中的各種分析算法於方藥量效關係研究中，建立了以變量重要性投影分析為核心的、從多維入血成分和多維效應指標的錯綜複雜關係中成功篩選出『量效偶』的分析算法，實現了『量』與『效』的關聯，並以此進行量效關係的數學擬合，得到了『量效曲線』及其量效關係方程，計算出了方藥劑量閾和最佳用量範圍，同時預測性地提出了臨床不宜超過的用量建議。

    在經方大承氣湯、麻杏石甘湯和葛根芩連湯的應用實踐中，項目組均成功地得到了三方的量效關係方程和量效曲線，據此提出了三方治療病種的臨床用量建議，並經與三方臨床實際用量比對，證實其與臨床實際用量情況相吻合，說明其研究結果具有重要的臨床用量參考價值，證明該法具有可行性和可靠性，解決了方藥量效關係研究數學模擬方法的關鍵問題，突破了方藥至今沒有『量效曲線』研究的方法瓶頸，為進一步揭示中醫方藥的量效關係和求得劑量閾提供了新的方法選擇。

    該法可用於有可測入血成分且主要藥效成分不確定、作用機理不清晰、缺乏金指標方藥的量效關係研究，但前提是要找出具有單調同步關係的入血成分，這也是該方法的一個難點。除用於整方量變研究外，也可用於一對一的處方中某味藥量變的量效關係研究，也可用於篩選方藥諸多效應指標中的重要藥效指標及其與『效』對應的關鍵入血成分。

    基於代謝物組量化的方藥量效關係研究方法

    代謝組學是研究生物體內所有代謝產物在疾病或外源性物質等因素擾動下的動態變化, 並以此來反映生物體的病理生理變化趨勢, 進而揭示其變化的機制。

    代謝組學表述了疾病的變化過程，可以看作是『效』的一種表現形式，能夠反映個體的整體狀態，這與中醫整體觀思想不謀而合。

    為重點解決動物模型難以找到可量化的客觀指標導致量效關係難以研究的瓶頸問題，項目組率先將代謝組學方法用於方藥量效關係研究，發展創新性地建立了基於代謝物質組量化以表徵方藥『效』的量效關係研究方法，並在葛根芩連湯、麻杏石甘湯和大承氣湯中得到了成功應用。

    研究結果證實，採用本法研究上述三方均可得到S形量效曲線，且經此曲線方程計算結果所提出的臨床用量建議均與三方臨床常用量相吻合，證明了該法的可行性。

    該法理論上具有很強的普適性，可適用於任何方藥，尤適用於方藥研究基礎薄弱或成分不清、動物模型難以找到量化客觀指標，或動物模型與方藥作用機制相關性不密切者，為揭示中藥量效關係提供了一種可選擇的研究新思路和新方法。

    『方藥量-效關係研究方法體系』僅在項目組研究的葛根芩連湯、麻杏石甘湯和大承氣湯中得到了成功應用，如擴大範圍進行研究，必將面臨多種未知因素的影響。世界中醫藥學會聯合會常務副主席兼秘書長李振吉說：『方藥量效關係研究難度很大，但前景廣闊，才剛剛開始』。

    總之，中藥量效關係的研究還處於積累經驗階段，隨着科學的不斷發展，中藥藥理研究的進一步深入，中藥量效關係的科學揭示將會為方藥用量的科學精準化注入新的動力。

【方藥量效關係研究的方法學突破與臨床價值芻議】

一、量效關係乃中醫精髓所在
自古醫家皆言"中醫不傳之秘在藥量"，此論實非虛言。觀仲景【傷寒論】桂枝湯中桂枝、芍藥等分相配，而桂枝加桂湯倍增桂枝以平沖逆，藥量增減即成新方，足見劑量實為方劑靈魂。清代徐靈胎【醫學源流論】更明言："用藥如用兵，劑量失當，雖良將不能制勝。"然此中精微，歷來囿於師徒口授、臨床體悟，終未形成系統方法論，誠為中醫現代化之憾。

二、量效研究之困局與突破
傳統量效認知面臨雙重困境：
1. 宏觀方法論缺失
方藥乃多組分複雜體系，其"量"包含處方量、煎出量、生物利用量等多維參數；"效"則涉及症狀改善、生化指標、遠期預後等綜合評估。較之化學藥物單靶點線性關係，方藥量效呈現非線性、多維性特徵，此即王清任所言"分量更要緊"的現代詮釋。

2. 微觀技術瓶頸
仝小林團隊創新性提出"三維量效模型"：
橫向維度：建立"處方量-血藥濃度-組織分布"的遞進量化標準
縱向維度：整合症狀評分（如中醫證候量表）與微觀指標（如炎症因子網絡）
時間維度：解析多次給藥後的累積效應與代謝動力學特徵
此法突破傳統"以效證量"的經驗模式，實現"以量控效"的精準調控。

三、方法學體系構建之要義
團隊通過973計劃攻關，確立三大核心方法：
1. 基於系統生物學的網絡藥理學方法
針對複方多靶點特性，構建"成分-靶點-通路"網絡模型。如黃連解毒湯研究揭示，小劑量（15g）主要調控NF-κB通路，大劑量（30g）則同時激活Nrf2抗氧化系統，量變引發質變。

2. 動態量效曲線分析法
突破傳統S型曲線局限，建立"平台期識別法"。以葛根芩連湯為例，發現血糖調控存在5-15g量效線性期，超20g則進入效應平台，為臨床劑量選擇提供客觀依據。

3. 臨床轉化四步驗證法
（1）古籍劑量考證（如漢代1兩≈13.8g）
（2）動物實驗量效探索
（3）健康受試者耐受試驗
（4）RCT臨床驗證
此流程使古籍經驗（如【千金方】大劑量應用）獲得現代科學闡釋。

四、對中醫學術發展的啟示
此項研究具有範式革命意義：
1. 實現從"經驗劑量"到"數據劑量"的轉化
2. 建立"傳統經驗-實驗數據-臨床驗證"的研究閉環
3. 為中藥新藥研發提供量效設計模板

然須指出，量效研究不可偏執於數據化。中醫用藥講究"因時制宜"，如夏季麻黃宜減量，冬季石膏當慎用，此乃"天人相應"的整體觀體現。未來研究需在量化標準與辨證靈活性間尋求平衡，方不失中醫本色。

結語
仝氏團隊之功，非惟破解"傳方不傳量"之謎，更開創"以現代方法闡釋傳統智慧"的研究範式。昔年葉天士言"藥有個性之特長，方有合群之妙用"，今得科學方法加持，方藥量效之秘，終可昭示天下。然醫道精深，量效研究仍當以臨床療效為終極判准，此乃中醫傳承發展之根本。