方藥量效關係研究方法體系建立

自古中醫『不傳之秘』在藥量，古時師徒口傳心授，亦有『傳方不傳量』之說。2009年起，仝小林率領『以量－效關係為主的經典名方相關基礎研究』團隊，經過５年努力，找到了揭示中醫『不傳之秘』的鑰匙，實現了量效關係基礎研究為臨床用量服務的目標—— 

    中醫治病的巧處在方藥的用量上，自古就有方藥『量是不傳之秘』之說，所謂『傳方不傳量』，而事實上，不是不傳，是難傳。

    中醫藥的優勢在療效，療效的發揮在方藥，當中醫辨證論治組成方藥後，各藥味劑量和整方用量是影響其療效發揮的關鍵因素。清代名醫王清任說：『藥味要緊，分量更要緊。』說明先人對方藥存在量效關係已有深刻的認識。但時至今日，方藥的量效關係卻一直散落在古籍文獻中，作為經驗停留在醫生的腦海里，較少有現代科學證據或用科學數據解釋。

    究其原因，有兩大方面：一是宏觀層面，方藥不像化學藥物那樣，方藥量效關係概念模糊，原理不清晰，方法不成熟，實驗研究與臨床脫節，研究結果難以為臨床服務。二是微觀層面，在『量』的表徵方面，方藥在組成藥味量和成分數量及用量上比化藥複雜，加之有處方量、服用量和吸收入血的成分量等不同層面的『量』，用什麼來表徵是一個問題；在『效』的表徵方面則更為複雜，如方藥多是多靶點、多途徑、多次給藥後累計引起多種生理生化指標改變的綜合效應，如何處理以表徵這種多維綜合的『效』有待研究；此外，還有在臨床實際中處方藥味變量的『效』等，致使方藥量效關係研究困難重重，至今沒有成熟的研究方法，尤其是缺乏符合方藥多維量和多維效特點的量效關係處理方法，這也是方藥量效關係研究方法需要解決的技術瓶頸問題。

    2009年，在國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）支持下，成立了以仝小林為首席科學家率領的『以量－效關係為主的經典名方相關基礎研究』的研究團隊。經過５年努力，找到了揭示中醫『不傳之秘』的鑰匙，建立了方藥量效關係研究方法體系，為揭開方藥用量之秘奠定了基礎，實現了量效關係基礎研究為臨床用量服務的目標。

    基於生理生化指標的方藥量效關係研究方法

    該方法是基於科學工作者常採用的中藥藥理學方法。

    研究發現，由於方藥量效關係整方量效受到作用靶點和效應指標的影響，對於作用靶點簡單的方藥量效關係多表現為經典的S形曲線，可以以此確定方藥的適宜用量範圍；而作用靶點複雜的方藥量效關係則表現為複雜的量效曲線，如凹線形、多波折形等，則難以確定其適宜的用量範圍。因此，該方法對於整體調節的多數方藥量效關係研究來說具有一定的局限性，而這一局限性恰可根據不同表現形式的量效曲線來評價動物模型及效應指標與方藥作用方式的相關性。

    基於變量重要性投影分析的方藥量效關係研究方法

    目前，在中藥量效關係研究領域所採用的計算或模擬方法大多是借鑑化學藥的研究方法，適用於單成分、單靶點、影響因素簡單的情況，在應用到作用複雜的中藥研究時，經常會出現難以解釋或無法擬合等各種問題。因此，至今沒有符合中藥量效關係特點的處理方法。

    項目組創新性地整合運用經濟學、數學和藥學領域中的各種分析算法於方藥量效關係研究中，建立了以變量重要性投影分析為核心的、從多維入血成分和多維效應指標的錯綜複雜關係中成功篩選出『量效偶』的分析算法，實現了『量』與『效』的關聯，並以此進行量效關係的數學擬合，得到了『量效曲線』及其量效關係方程，計算出了方藥劑量閾和最佳用量範圍，同時預測性地提出了臨床不宜超過的用量建議。

    在經方大承氣湯、麻杏石甘湯和葛根芩連湯的應用實踐中，項目組均成功地得到了三方的量效關係方程和量效曲線，據此提出了三方治療病種的臨床用量建議，並經與三方臨床實際用量比對，證實其與臨床實際用量情況相吻合，說明其研究結果具有重要的臨床用量參考價值，證明該法具有可行性和可靠性，解決了方藥量效關係研究數學模擬方法的關鍵問題，突破了方藥至今沒有『量效曲線』研究的方法瓶頸，為進一步揭示中醫方藥的量效關係和求得劑量閾提供了新的方法選擇。

    該法可用於有可測入血成分且主要藥效成分不確定、作用機理不清晰、缺乏金指標方藥的量效關係研究，但前提是要找出具有單調同步關係的入血成分，這也是該方法的一個難點。除用於整方量變研究外，也可用於一對一的處方中某味藥量變的量效關係研究，也可用於篩選方藥諸多效應指標中的重要藥效指標及其與『效』對應的關鍵入血成分。

    基於代謝物組量化的方藥量效關係研究方法

    代謝組學是研究生物體內所有代謝產物在疾病或外源性物質等因素擾動下的動態變化, 並以此來反映生物體的病理生理變化趨勢, 進而揭示其變化的機制。

    代謝組學表述了疾病的變化過程，可以看作是『效』的一種表現形式，能夠反映個體的整體狀態，這與中醫整體觀思想不謀而合。

    為重點解決動物模型難以找到可量化的客觀指標導致量效關係難以研究的瓶頸問題，項目組率先將代謝組學方法用於方藥量效關係研究，發展創新性地建立了基於代謝物質組量化以表徵方藥『效』的量效關係研究方法，並在葛根芩連湯、麻杏石甘湯和大承氣湯中得到了成功應用。

    研究結果證實，採用本法研究上述三方均可得到S形量效曲線，且經此曲線方程計算結果所提出的臨床用量建議均與三方臨床常用量相吻合，證明了該法的可行性。

    該法理論上具有很強的普適性，可適用於任何方藥，尤適用於方藥研究基礎薄弱或成分不清、動物模型難以找到量化客觀指標，或動物模型與方藥作用機制相關性不密切者，為揭示中藥量效關係提供了一種可選擇的研究新思路和新方法。

    『方藥量-效關係研究方法體系』僅在項目組研究的葛根芩連湯、麻杏石甘湯和大承氣湯中得到了成功應用，如擴大範圍進行研究，必將面臨多種未知因素的影響。世界中醫藥學會聯合會常務副主席兼秘書長李振吉說：『方藥量效關係研究難度很大，但前景廣闊，才剛剛開始』。

    總之，中藥量效關係的研究還處於積累經驗階段，隨着科學的不斷發展，中藥藥理研究的進一步深入，中藥量效關係的科學揭示將會為方藥用量的科學精準化注入新的動力。